Nádory dětského věku z pohledu imunofenotypizace a molekulární diagnostiky

Z Medik.cz - portálu pro mediky

  • 3 základní mechanismy vzniku nádorů:
  1. aktivace protoonkogenů
  2. ztráta nádorově supresorových genů
  3. vznik nových fúzních proteinů


Obsah

Neuroblastom

  • 3.nejč.nádorové onem. děts. věku, heterogenní skupina nádorů (neuroblastom-ganglioneuroblastom-ganglioneurom)(NB-GNB-GN)
  • amplifikace genu N-myc (transkripční faktor), protoonkogen N-myc ovlivňuje promitogenní faktory
  • monozomie chromozomu 17 (p53)

Burkittův lymfom

Wilmsův tumor

  • nádor způsoben vrozenou nebo získanou mutaci genu W-T1(nádorově supresorový gen) - tyto mutace mají většinou charakter delece nebo bodové mutace
  • del(11) - exprese během raného stadia formování nefronu
  • vysoká frekvence s vrozenými malformacemi (Denis-Drash syn., Beckwit-Wiedemann syn., WAGR syn.)
  • del(1) - prognosticky nepříznivé
  • histologický nález s přítomností primitivních buněk nefrogenního blastemu provázených stromální a epiteliální buněčnou komponentou

Retinoblastom

  • 60% sporadické, 40% familiární výskyt
  • vývoj tohoto nádoru souvisí s vrozenými nebo získanými mutacemi genu Rb1 (tumor supresorový gen)
  • v retinoblastomech jsou obě alely genu Rb na chromoz. 13q14 inaktivovány buď delecí nebo bodovou mutací, asi 1/3 případů má genetickou predispozici - vrozený defekt jedné alely Rb
  • tumorové supresorové geny tvoří produkty, které proliferaci a buněčný cyklus inhibují; dojde-li k jejich genové alteraci, brzdivý účinek odpadá a buňka se může nekontrolovaně dělit; protein jím kódovaný se váže na transkripční faktory, blokuje je, a tím brzdí tvorbu specifické mRNA (transkripci) pro růstové faktory; aberantní gen tento blokující účinek nemá
  • Rb-1 negativně reguluje důležitý transkripční faktor E2F a delece Rb-genu, k níž dochází při vzniku kongenitálního retinoblastomu, nebo sekvestrace jeho proteinového produktu v přítomnosti adenovirového proteinu E1A nebo proteinu E7 (při infekci virem lidského papilomu) navodí odblokování suprese E2F (odblokování transkripčního faktoru) - neustále aktivní
  • pRb v normální formě - jaderný fosfoprotein - kontroluje transkripci jiných genů regulujících buněčné dělení (vyskytuje se ve všech bb organismu); mimo buněčný cyklus (G0 fáze) se pRb nachází v nefosforylované formě, kt. dává proteinu schopnost suprimovat buněčné dělení, tato aktivní forma proteinu také blokuje přestup buněk z fáze G1 do S b.cyklu; různé růstové faktory mají schopnost pRb inaktivovat tím, že vyvolají jeho hyperfosforylaci a umožní tak bb. zahájit fázi replikace DNA (S-fázi) a přestup do fází G2 a M - během mitotické fáze jsou vlivem fosfatáz odstraněny z mlk pRb fosfátové skupiny a obnovena hypofosforylovaná aktivní forma pRb - hypofosforylovaný pRb reaguje v jádře s transkripčními faktory E2F a vytváří s nimi komplexy, čímž brání aktivaci genů regulujících b. dělení

Rabdomyosarkomy

  • patří mezi nejčast. nádory měkkých tkání dětského věku
  • vznikají z nediferencovaných mesenchymálních bb.;
  • 2 varianty - alveolární(A-RMS)/embryonální(E-RMS) - rozdílný histologický obraz a různé biologické chování - chromozomální abnormality zjištěny u obou (u E - nespecifické)
  • A-RMS - typická t(2;13) - na chrom. 2 byl zjištěn zlomový bod právě v místě genu PAX 3, kt. reguluje embryonální vývoj a na chrom. 13 gen pro transkripční faktor FKHR - chromozomálními přesuny dochází k tvorbě fúzního genu kodujícího část molekuly PAX3 společně s DNA vazebnou doménou FKHR - to vede k produkci fúzního proteinu schopného vázat normální cílové geny produktu PAX3, ale s aberantní regulací transkripce
    • t(2;13) PAX3/FKHR
    • t(1;13) PAX7/FKHR
    • zbytek bez translokace nebo s neznámou translokací
  • PAX geny - významná role ve vývoji svalu během embryogeneze (PAX3 - časná embryogeneze, PAX7 - embryonál. a postnatální vývoj svalů)
  • při translokaci - fúze vazebné domény PAX genů s transaktivační doménou FKHR genu - chimerický protein aktivuje transkripci díky vazebné PAX doméně (silnější transkripční faktor než samotný PAX)
  • E-RMS - LOH (ztráta heterozygozity) v oblasti chromoz. 11 - v tomto lokusu je nádorový supresor, jehož inaktivace může vést k vývoji nádoru

Ewingův sarkom

  • 2.nejč.malignita kostí dětského věku
  • 90% zjištěna translokace t(11;22) EWS/PNET - touto přestavbou dochází k tvorbě fúzního genu spojující některé vlastnosti genu EWS a FLI1
  • další t(21;22) fúzní gen EWS/ERG, umožňujíjí produkci fúzního proteinu (FLI1, ERG - transkripční faktory)

ALCL

  • 13% dětských NHL
  • t(2;5) - translokací dochází k aktivaci onkogenu ALK (ALK pozitvní anaplastický velkobuněčný lymfom) - aktivace nastává po fúzi ALK genu na chrom. 2 s genem pro nukleofosmin NPM na chrom. 5 - tímto fúzním genem kodovaný protein (N-koncový segment nukleofosminu je spojen s C - koncovým segmentem ALK obsahujícím tyrosin kinázovou katalytickou doménu) má výrazné transformační vlastnosti
  • ALK se za norm. podmínek účastní vývoje nervového sys. a je proto prokazatelný jen v norm. neurálních bb (nebo odvozených nádorech)
  • NPM se nachází v cytoplazmě i jádře norm. bb všech histogenetických typů - housekeeping gen kodující fosfoprotein, kt. transportuje ribonukleoproteiny mezi cytoplazmou a jádrem
  • fúzní protein NPM-ALK - konstitutivně aktivovaná tyrozin kináza
  • t(1;2) ALK/TPM3 tropomyosin...
Personal tools