Přehled patologie poruch mitochondriálního respiračního řetězce

Z Medik.cz - portálu pro mediky

Obsah

OXFOS

  • enzymy aparátu oxidativní fosforylace - na vnitřní membráně
  • 4 multipodjednotkové enzymové komplexy tvořící respirační řetězec a mitochondriální ATP syntáza

mtDNA

  • genetická informace obsažená v mitochondriích (dále MIT)
  • všechny mitochondriálně syntetizované proteiny jsou podjednotkami OXFOS komplexů
    • většina mt-onemocnění na základě OXFOS defektů je způsobena mutacemi mtDNA
  • cirkulární, malá, haploidní, maternální (z vajíčka), neasociovaná s proteiny
  • v 1 MIT i v celé buňce v mnoha kopiích (1 MIT může obsahovat 2 - 20 mlk. mtDNA)
  • replikace mtDNA není synchronizována s replikací jaderné DNA, není synchronizována ani v jednotlivých MIT jedné buňky ani v rámci 1 MIT

Homoplasmie

  • stav, kdy je veškerá mtDNA normální nebo mutovaná (na úrovni MIT/buňky)

Heteroplasmie

  • populace mtDNA je heterogenní
  • tendence k mozaikovitosti poruchy u mutací mtDNA
  • jsou mutovány jen některé kopie mtDNA (přítomna jak mutovaná i normální mtDNA) - celé spektrum poměrů mezi norm. a mut. mtDNA - v různých bb. a tkáních může existovat různý poměr mutované a norm. mtDNA
  • v jednotlivých bb. stejné tkáně mohou být:
    • MIT úplně funkčně deficitní
    • MIT s různým stupněm zachované funkčnosti
    • MIT nepostižené
  • mitochondriální defekt se může projevovat s různou intenzitou u sourozenců i v různých orgánech jednoho člověka

Klinická patologie defektů OXFOS

  • primární mitochondriální poruchy - mitochondriální enzymopatie
  • poruchy respiračního řetězce a ATP syntázy - poruchy oxidativní fosforylace
  • často se manifestují po narození a s převažujícím postižením nervosvalového aparátu
  • OXFOS defekty mohou být způsobeny mutacemi jak jaderných, tak MIT genů (ale hlavně mutacemi mtDNA)
  • typy mtDNA defektů:
    • substituce nukleotidů
    • delece a inserce
    • deplece mtDNA (snížení obsahu mtDNA v buňce)
  • následky OXFOS defektů:
    • porucha tvorby ATP - poruchy buněčných funkcí pro nedostatek ATP - energetické požadavky jednotlivých orgánů se liší (vysoké - CNS, myokard, koster. svaly) - nelze krýt energetické potřeby buněk - encefalo-kardio-myopatie
    • defekty se projevují jako nekrosy buněk - nekrogenním faktorem může být větší tendence k tvorbě volných radikálů u OXFOS defektů
    • v postižených buňkách mitochondriöza, ev. onkocytární přeměna cytoplazmy - OXFOS mitopatie (mohou být i abnormality v uspořádání krist)
    • srdeční sval hypertrofuje
    • biochemicky - zvýšení laktátu a pyruvátu v tělních tekutinách


Získané postnatální poruchy mtDNA

  • sekundární mutace mohou vzniknout za nejrůznějších stavů spojených s oxidativním stresem a vznikem volných radikálů
  • nárůst mutací s věkem
  • mutace po působení mutagenů genomické DNA (alkylační činidla, UV, ionizační záření)
Personal tools